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Mammalian cells &Xenopus Group



当研究室では、ほ乳類培養細胞及びアフリカツメガエル(Xenopus)初期胚を用いて、様々な生理現象及び初期発生におけるシグナル伝 達機構の解析を 行っています。特に現在、ROCOファミリーキナーゼLRRK1の作用機構に注目して解析を進めています。LRRK1は家族性パーキンソ ン病原因遺伝子 LRRK2のファミリー遺伝子であり、一分子内にRas様GTPaseドメインと、MAPKKK様キナーゼドメインを持つ非常にユニーク な分子です。 しかし、LRRK1/2のキナーゼ活性制御機構や細胞機能について、ほとんど明らかになっていません。最近我々の解析から、 LRRK1がメンブレントラフィックや細胞周期制御に重要な役割を果たしていることが明らかとなってきました。


LRRK1


研究概要

(1)LRRK1によるEGFR細胞内トラフィック制御機構の解析
 過剰なEGFRシグナルや不適切に活性化した EGFRシグナルは、細胞の癌化を引き起こします。活性化したEGFRは、エンドサイトーシスによって細胞 膜からエンドソームへと運ばれ、その後リソソームで分解されます。この過程は、EGFRシグナルを終結させるのに重要な役割を果たし ています。我々は、 LRRK1が活性化したEGFRと複合体を形成し、EGFRの細胞内トラフィック(早期エンドソームから後期エンドソームへの移行) を制御していることを 明らかにしました(Hanafusa et al., Nature Commun. in press)。LRRK1は、(1)EGFRのリソソーム分解経路選別と、(2)EGFRの微小管上の輸送(ダイニンモーター蛋白質 依存的)という2つの ステップで重要な機能を果たしています。現在LRRK1の作用機構の解明及び、LRRK1キナーゼのターゲット分子の探索を中心に解 析を進めています。

(2)LRRK1による細胞周期制御機構の解析
 細胞が遺伝情報を正確に娘細胞に受け渡すためには、細胞分裂時、染色体を均等に分配する必要があります。我々はLRRK1を ノックダウンし た細胞で、多核が高頻度に出現することを明らかにしました。その後の解析から、LRRK1はM期中心体の成熟や、スピンドル配 向、スピンドルチェックポイ ント、細胞質分裂などに重要な役割を果たしている事がわかってきました。現在、M期におけるLRRK1の作用機構の解析を進めて います。

(3)Xenopus初期胚を用いた細胞運命決定機構の解析
 我々はXenopus初期胚を用いて、初期発生 時の細胞運命決定におけるシグナル伝達機構の解析を行っています。これまでRas-MAPキナーゼ経路の ネガティブフィードバック因子Sproutyが、MAPキナーゼの活性化時間をコントロールすることで中胚葉背腹軸形成に機能し ていることを明らかにして きました(Hanafusa et al., Nature Cell Biology;2009)。最近、ショウジョウバエGrainyhead転写因子のホモログXGrhl3が、Wntシグナルを 抑制することで表皮形成に 機能していることを明らかにしました。XGrhl3は転写活性化因子として、Wntシグナルを抑制する遺伝子の発現を誘導するこ とがわかりました。現在、 XGrhl3によるWntシグナル抑制機構を解明すべく研究を進めています。


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